Фармакологическое действие:

Биологически активная форма витамина А, может синтезироваться в организме. Изотретиноин непосредственно не связывается с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (RAR или RXR), а также их подклассами (альфа-, бета- и гамма-рецепторами). Он быстро превращается в третиноин (транс-ретиноевую кислоту) и др. вещества-лиганды ядерных рецепторов ретиноевой кислоты и нарушает экспрессию гена, вызывающего изменения в синтезе белка (в зависимости от состояния ткани - либо индукцию, либо ингибирование). Уменьшает количество и продукцию сальных желез, в результате чего снижается содержание Propionibacterium acnes (сам изотретиноин не обладает антибактериальным эффектом). Оказывает противовоспалительное, кератолитическое действие и антисеборейное действие, тормозит терминальную дифференцировку кератиноцитов, стимулирует регенерационные процессы.

Фармакокинетика:

При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасывается, прием с пищей увеличивает абсорбцию. После приема внутрь в дозе 80 мг TCmax изотретиноина - 3 ч, 4-оксо-изотретиноина - 6-20 ч; Cmax изотретиноина - 256 нг/мл (98-535 нг/мл), 4-оксо-изотретиноина - 87-399 нг/мл. Связь с белками плазмы (преимущественно с альбумином) - 99.9%. После приема внутрь в дозе 40 мг 2 раза в день Css изотретиноина - 160+19 нг/мл, 4-оксо-изотретиноина через 6 ч после приема той же дозы превосходит таковую изотретиноина. Изотретиноин обнаруживается во многих тканях организма уже через 15 мин после перорального приема, достигает максимальной концентрации через 1 ч и снижается до следовых концентраций через 24 ч; в следовых количествах обнаруживается в печени, матке, яичниках, надпочечниках и слезных железах через 7 дней после применения. Метаболизируется в печени и стенке кишечника с образованием метаболитов - 4-оксоизоретиноина (основной), третиноина и 4-оксо-третиноина. T1/2 изотретиноина - 10-20 ч, меченного радиоизотопами изотретиноина после приема внутрь в дозе 80 мг - 90 дней, 4-оксоизоретиноина - 25 ч (17-50 ч). Выводится почками (65%) и с желчью или калом (83%).

Показания:

Вульгарные угри тяжелого течения (в т.ч. с образованием гнойников, геморрагические, сливные, склонные к рубцеванию и нарушению пигментации), устойчивые к обычным методам терапии. Розовые угри (тяжелое течение); фолликулит, вызванный грамотрицательными микроорганизмами; гнойный гидраденит (вспомогательное лечение). Нарушение ороговения (в т.ч. ихтиоз, фолликулярный кератоз, ладоно-подошвенная кератодермия, красный волосистый питириаз).

Противопоказания:

Гиперчувствительность, беременность установленная и планируемая (возможно тератогенное и эмбриотоксическое действие); период лактации; гипервитаминоз A. Для ректального применения - заболевания прямой кишки.C осторожностью. Состояния, вызывающие гипертриглицеридемию (в т.ч. семейная гипертриглицеридемия в анамнезе, алкоголизм, ожирение, сахарный диабет - изотретиноин повышает концентрацию триглицеридов в плазме, снижает содержание ЛПВП и увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний), печеночная и/или почечная недостаточность, хронический панкреатит, печеночная и/или почечная недостаточность, ХСН, сахарный диабет и предрасположенность к его развитию.

Режим дозирования:

Внутрь, во время еды. При вульгарных угрях - в суточной дозе 0.5 мг/кг за один или несколько приемов в течение 2-4 нед; затем дозу увеличивают до 1 мг/кг и продолжают лечение еще 12-20 нед; максимальная суточная доза - 2 мг/кг. Коррекция дозы осуществляется в зависимости от чувствительности к препарату и/или выраженности побочных эффектов. Заметный терапевтический эффект обычно отмечается через 1-2 мес лечения, иногда для достижения клинической ремиссии может потребоваться 4-5 мес. Если количество высыпаний уменьшилось на 70% и более за 15-20 нед, лечение прекращают. Общая курсовая доза в большинстве случаев не превышает 100-150 мг/кг. При подтверждении персистирующего или рецидивирующего течения болезни перед повторным лечением следует сделать перерыв не менее 8 нед (в зависимости от индивидуальной чувствительности - до 16-20 нед). В случае обострения заболевания в начале лечения следует перейти на более низкие дозы препарата - 0.5 мг/кг (или ниже) в течение 2 нед. При фолликулите, вызванном грамотрицательными микроорганизмами, розовых угрях, гнойном гидрадените - в суточной дозе 0.5-1 мг/кг в течение 4 мес. При нарушении ороговения - до 4 мг/кг/сут (в зависимости от заболевания и тяжести течения), длительность лечения - до 4 мес. После достижения клинической ремиссии следует использовать как можно более низкие дозы. Ректально, 0.5-1 мг/кг 1 раз в сутки, на ночь. Курс лечения - 8-12 нед. Интервалы между повторными курсами - 1-2 мес.

Побочные эффекты:

Со стороны кожных покровов: зуд, фотосенсибилизация, шелушение кожи ладоней и подошв, истончение волос; редко - хейлит, инфекции кожи, кожная сыпь. Со стороны органов чувств: ксерофтальмия, жжение в глазах, гиперемия конъюнктивы, затруднения при ношении контактных линз; редко - катаракта; при длительном применении в высоких дозах - нарушение четкости зрительного восприятия, нарушение сумеречного зрения, неврит зрительного нерва. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия; при длительном применении в высоких дозах - гиперостоз. Со стороны нервной системы: головная боль, чрезмерная утомляемость; редко - депрессия, психоз, суицидальные мысли, псевдоопухоль головного мозга (нарушение четкости зрительного восприятия, головная боль, неукратимые тошнота и рвота). Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, воспаление десен; редко - гепатит, колит, регионарный илеит. Лабораторные показатели: повышение концентрации ТГ, холестерина, снижение ЛПВП в плазме. Местные реакции: при вытекании суппозиторной массы - местнораздражающее действие (сохранять положение "лежа" в течение 30 мин после введения свечи). Тератогенный и эмбриотоксический эффекты: врожденные уродства - гидро- и микроцефалия, недоразвитие черепно-мозговых нервов, микрофтальмия, пороки развития ССС, паращитовидных желез, нарушения формирования скелета - недоразвитие пальцевых фаланг, черепа, шейных позвонков, бедренной кости, лодыжек, костей предплечья, лицевого черепа, волчья пасть, низкое расположение ушных раковин, недоразвитие ушных раковин, недоразвитие или полное отсутствие наружного слухового прохода, грыжа головного и спинного мозга, костные сращения, сращение пальцев рук и ног, нарушения развития вилочковой железы; гибель плода в перинатальный период, преждевременные роды, выкидыши), преждевременное закрытие эпифизарных зон роста; в эксперименте на животных - феохромоцитома. Прочие: носовое кровотечение, сухость слизистой оболочки полости носа.

Особые указания:

В процессе лечения следует контролировать функцию печени, содержание липидов в сыворотке крови (натощак). Не следует назначать при вульгарных угрях легкого и умеренного течения. Больным сахарным диабетом рекомендуется проводить более частый контроль содержания глюкозы в крови. Больным, носящим контактные линзы, в случае возникновения побочных эффектов со стороны глаз следует пользоваться очками. В период лечения и в течение 30 дней после его окончания необходимо полностью исключить забор крови у потенциальных доноров для полного исключения возможности попадания этой крови беременным пациенткам (высокий риск развития тератогенного и эмбриотоксического действия). Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные контрацептивные ЛС за 4 нед до, во время и в течение 1 мес после окончания лечения. В случае наступления беременности ее следует прервать по медицинским показаниям. Необходимо избегать повышенной инсоляции, в т.ч. УФ-терапию. В случае возникновения колита, нарушений зрения и симптомов псевдоопухоли головного мозга лечение прекращают. При подозрении на псевдоопухоль головного мозга проводят неврологическое обследование. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (при приеме первой дозы).

Взаимодействие:

Антибиотики тетрациклинового ряда, ГКС снижают эффективность. Одновременное применение с препаратами, повышающими фоточувствительность (в т.ч. сульфонамидами, тетрациклинами, тиазидными диуретиками) увеличивает риск возникновения солнечных ожогов. Одновременное применение с др. ретиноидами (в т.ч. ацитретином, третиноином, ретинолом, тазаротеном, адапаленом) увеличивает риск возникновения гипервитаминоза А. Тетрациклины (в т.ч. миноциклин) увеличивают риск повышения внутричерепного давления (одновременное применение с изотретиноином не рекомендуется).